О противочумной вакцине
Oct. 26th, 2004 12:03 am![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
dagmaraНЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ИСТОРИИ ИММУНОЛОГИИ ЧУМЫ">НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ИСТОРИИ ИММУНОЛОГИИ ЧУМЫ
И.В.Исупов, М.Ю.Ледванов
История учения о чуме и предистория ее начинается с развития эпидемиологических знаний. Первые представления о возникновении и распространении чумы были религиозно-мистические.
Чувство самосохранения толкало сознание человека к поискам решительных мер защиты от заноса чумы. Задержать распространение чумы, остановить стремительное продвижение этой смертоносной инфекции-такова была руководящая идея всех мероприятий. Отсюда раннее развитие таких мер, как карантины, кордоны и т. п.
Научная мысль того времени, подчиняясь социально-экономическим запросам, была направлена преимущественно к разработке вопросов эпидемиологии. На больного чумой смотрели как на источник заразы, осужденного самой судьбой к смерти. Отсюда имело место отставание иммунологических знаний по чуме. Помимо того, быстрое течение заболевания и высокая смертность, особенно от легочной чумы, препятствовали накоплению таких знаний.
Однако иммунологические представления о чуме возникли значительно раньше развития микробиологии. Наблюдения над распространением чумы показали, что дважды ею обычно не болеют. В средние века положение о неповторяемости чумы становится общепризнанным, и для ухода за больными, для уборки трупов используются преимущественно лица, переболевшие чумой.
Иммунология как особый раздел учения о чуме начала развиваться после открытия Иерсеном и Китазато в 1894 г. возбудителя чумы.
Двумя годами позже специфическая профилактика чумы вакциной Хавкина (старые бульонные культуры, убитые нагреванием) прочно входит в систему мер борьбы с этой инфекцией в эндемических мировых чумных очагах. Вслед за вакциной Хавкина Персон разработал методику изготовления лечебной противочумной сыворотки (вакцина содержит антигены, а сыворотка как правило - готовые антитела к данной инфекции. - Д.). Последняя с успехом применялась Иерсеном для лечения и для предохранения от чумы лиц, живущих в очагах чумной заразы и бывших в контакте с больными. Эта вакцина получила широкое применение в Египте, Уганде, на о. Мадагаскаре, на о. Яве и других странах, эндемичных по чуме. В ряде стран, эндемичных по чуме, она являлась относительно эффективным средством противоэпидемической защиты.
Начиная с ЗО-х годов текущего столетия мнения об эпидемиологической полезности вакцины Хавкина и других убитых вакцин стали резко расходиться. Убежденность в эффективности убитых противочумных вакцин раньше всего поколебалась в тех странах, где эпидемии чумы имели наиболее тяжелое течение (о. Мадагаскар, Ява и др.).
Исходя из предпосылки, что для повышения эффективности убитых вакцин следует предотвратить резкую денатурацию бактерийного протеина (иммунный ответ дается на протеиновую составляющую), Л. А. Зильбер (1929) разработал новый метод приготовления убитых вакцин. Принцип этого метода состоял в том,что бактерийная нативная взвесь убивается нагреванием в присутствии концентрированных растворов сахарозы. Однако и такая АД-вакцина не давала надежной защиты от этой инфекции.
Настойчивая разработка теоретических и практических основ изменчивости микробов внесла убедительные факты в безопасность и и полезность живых вакцин. Поэтому именно в этих странах научная мысль стала ориентироваться на вакцины из ослабленных в своей вирулентности (вирулентность - способность вызывать заболевание, если по простому. - Д.) микробов. Живая противочумная вакцина, ставшая достоянием современной иммунологии, определила новое направление в иммунопрофилактике чумы.
В основе получения вакцинных штаммов, т. е. таких микробов, которые стойко потеряли свою вирулентность, но сохранили иммуногенные свойства, лежат процессы изменчивости микробов, наступающие вследствие изменения условий их существования. Наблюдения показывают, что при этом прежде всего происходят изменения (ослабление) в вирулентности микробов и в типе обмена веществ.
Следует отметить, что до настоящего времени,вакцинный штамм ЕВ, особенно ЕВ-76 является наиболее стабильным и наиболее эффективным для всех вакцинных штаммов, применяющихся для иммунопрофилактики чумы.
Кроме убитых и живых вакцин разрабатываются также химические, полусинтетические и др. Эти вакцины имеют преимущество перед живыми при их использовании в качестве ревакцинирующих препаратов,при одновременном лечении антибиотиками (соответственно потому что антибиотики убивают и вирулентноослабленные бактерии, что может ослабить иммунный ответ. -Д.).
Развитие общей и инфекционной иммунологии продолжало нарастать усиленными темпами. Не являлась исключением из этого и иммунология чумы. Интенсивно проводbлись исследования молекулярной структуры антигенов возбудителя чумы, ее связи с функцией, специфичности зтих молекул. Получена информация о классах антител к антигенам чумного микроба. В последние годы установлены новые важные факты, касающиеся механизмов реализации клеточного противочумного иммунитета (клеточный иммунитет - тот, который осуществляется с помощью специализированных клеток - лимфоцитов, макрофагов и др. - Д.), влияния отдельных антигенов, детерминант вирулентности и иммуногенности чумного микроба на иммунологические процессы.
Детально изучены внутриклеточные механизмы активации и трансформации лимфоцитов в процессе иммуногенеза к чуме, их метаболическое и энергетическое обеспечение: активация центрального генетического аппарата - хроматина, репликация ДНК и РНК, биосинтез белков и АТФ (аденозинтрифосфат, расщепление фосфатных связей которого дает туеву хучу энергии для клетки. - Д.), сдвиги активности ферментов углеводного, пуринового (то есть белкового) обмена и др. Показана роль кислородзависимых метаболических систем макрофагов (один из видов иммунных клеток. - Д.) в реализации киллинга чумного микроба.
Наконец, всесторонне охарактеризованы изменения иммунного статуса людей, вакцинированных против чумы. Сопоставление их со сдвигами, установленньми в эксперименте на животных, позволяет интерпретировать результаты обследования человека в полном соответствии с современными иммунологическими концепциями. На этой основе осуществлена попытка создания информативных систем иммуномониторинга противочумного вакцинного процесса у людей для контроля эффективности и иммунологической безопасности вакцинации. Разработаны патогенетически обоснованные тесты для оценки новых и усовершенствованных противочумных вакцин, вакцинных штаммов, рациональных схем иммунизации на этапах как доклинических, так и клинических испытаний.
Взаимодействие макрофагов с различными по плазмидному составу штаммами чумного микроба приводит к характерньм сдвигам в изменении активности ферментов, участвующих в процессах продукции бактерицидных радикалов, их взаимопревращении и утилизации.
К таким ферментам, способным влиять на уровень бактерицидного потенциала фагоцитов, относятся супероксиддисмутаэа (СОД), миелопероксидаэа (МПО) и, каталаза (К). Важно отметить, что штаммы чумного микроба независимо от плазмидного состава при инкубации с макрофагами в той или иной ствеени ингибируит процессы превращения супероксида в перекись кислорода при участии СОД.
Это, вероятно, является одним из наиболее общих механиэмов действия чумного микроба, направленного на подавление выработки бактерицидных кислородных радикалов фагоцитами.
Следующим этапом развития фагоцитарной реакции (в случав завершенного фагоцитоза - внутрифагоцитарного киллинга микроба) является фрагментация антигена в лизосомах, транспорт фрагментов антигена на поверхность макрофага и представление антигена (в комплексе с 1а-белком) Т-лимфоцитам.
Кроме презентирования антигена Т-лимфоцитам необходимьм условием, обеспечйвающим инициацию иммунного-ответа по клеточному типу, является продукция активированными макрофагами ключевого иммуномедиатора (монокина) интерлейкина-1 (ИЛ-1). Иэвестно, что ИЛ-1 индуцирует активность Т-лимфоцитов, вызывая секрецию ими интерлейкина-2 (ИЛ-2), а также экспрессию рецепторов к нему. ИЛ-2 воздействует на клетки, имеющие соответствующйе рецепторы, стимулирует пролиферацию антигенспецифических Т-хелперов, а также опосредует ряд других важнейших для создания протективного иммунитета реакций. Влияние на активность ИЛ-1 наиболее известных антигенов чумного микроба (капсульного антигена, “мышиного” токсина, ЛПС, ОСА, пестина), а также продуктов генов, расположенннх на трех собственных плазмидах Y.реstis, было иэучено в лаборатории клеточной иммунологии М.Ю.Ледвановым. Иммунизация вакцинньм штаммом Y.реstis ЕV, как правило, вызывает увеличение активности ИЛ-1, инициированной как отдельными антигенами, так и ультразвуковыми дезинтегратами штаммов чумного микроба.
Таким образом, следует отметить, что макрофаги в качестве основных эффекторных клеток участвуют в реализации противочумного иммунитета. От степени завершенности фагоцитоза чумного микроба, в значительной мере зависит развитие чумной инфекции.
Возбудитель чумы имеет ряд свойств, обеспечивающих вйрулентным штаммам способность противостоять обновным бактерицидным кислородзависимым механизмам фагоцитов.
Некоторые антигены (например, капсульный антиген, продукты генов плазмиды рСad) могут выступагь одновременно в роли детерминант вирулентности и иммуногенности, что является отражением приспособительных механизмов макроорганизма, направленных на его защиту посредством формирования иммунологической перестройки в ответ на бактериальные факторы агрессии.
В формировании противочумного иммунитета клеточное звено вляется ведущим. К этому выводу исследователи пришли, использовав самые разные методические подходы соответственно уровню развития иммунологии последних десятилетий. Так, сочетая морфологические методы исследования с применением иммунодепрессии, показали преимущественйую роль Т-системы лимфоцитов в реализации специфической защиты от чумной инфекции.Это заключение было подготовлено и непосредственно в опытах на бестимусных мышах.
Исследованиями М.Ю.Ледванова с соавт.(1990),К.И.Герасимовой (1990) показано,что после введения чумной вакцины уровень Т-хелперов (разновидность Т-лимфоцитов. -Д.) в крови людей повышается во все сроки исследования в течение месяца).
В настоящее время функционирование клеточного звена иммунитета иэучается одновременно на различных этапах его формирования от включения пускового мвханизма иммуногенеза - миграции и пролиферации полипотентных стволовых кроветворных клеток (ПСКК) (из этих клеток и образуются все разновидности клеток крови по мере надобности. - Д.) до становления состояния невосприиичивости организма к возбудителю чумы. Довольно подробно изучено поэтапное форcирование клеточного иммунного ответа организма на вакцину и антигены возбудителя чумы.
В процессы клеточной стимуляции, как показали исследования, вовлекается большое количество лимфоцитов, значительно превышающее число антиген-реактивных клеток. Хорошо известно, что среди лимфоцитов лишь небольшая часть представляет клетки, специфически реагирующие на чужеродный антиген. Даже при наиболее интенсивном (например, вторичном) иммунном ответе, т.е. с включенной иммунологической памятью, специфичностью к данному антигену обладает более трети всех образовавшихся в это время антител. Поэтому описанные клеточные изменения носили в значительной степени антиген-неспецифический поликлональный характер. В то же время специфическая фаза иммунного ответа тесно связана с неспецифической. В данном случае находит отражение универсальная стереотипная реакция иммунной системы на бактериальные антигены: формирование специфического иммунного ответа на введение чумной вакцины сопровождается неспецифической перестройкой иммунной системы,то есть изменениями,носящими антиген-неспецифический характер.
Таким образом показано, что основное значение в формировании иммунитета к чуме принадлежит клеточным иммунным процессам и главным образом Т-системе лимфоцитов.
Большую перспективу имеет создание искусственных вакцин (с включением в них стимулирующих компонентов) и конструирование живых генно-инженерных вакцин на основе бактериального или вирусного вектора.
Сокращала-упрощала как могла, но возможно то, что показалось мне достаточно простым, вам, уважаемые френды, таковым не покажется. Спрашивайте, постараюсь ответить. Шагги, а для тебя это наоборот недостаточно навороченно, наверное :-))
И.В.Исупов, М.Ю.Ледванов
История учения о чуме и предистория ее начинается с развития эпидемиологических знаний. Первые представления о возникновении и распространении чумы были религиозно-мистические.
Чувство самосохранения толкало сознание человека к поискам решительных мер защиты от заноса чумы. Задержать распространение чумы, остановить стремительное продвижение этой смертоносной инфекции-такова была руководящая идея всех мероприятий. Отсюда раннее развитие таких мер, как карантины, кордоны и т. п.
Научная мысль того времени, подчиняясь социально-экономическим запросам, была направлена преимущественно к разработке вопросов эпидемиологии. На больного чумой смотрели как на источник заразы, осужденного самой судьбой к смерти. Отсюда имело место отставание иммунологических знаний по чуме. Помимо того, быстрое течение заболевания и высокая смертность, особенно от легочной чумы, препятствовали накоплению таких знаний.
Однако иммунологические представления о чуме возникли значительно раньше развития микробиологии. Наблюдения над распространением чумы показали, что дважды ею обычно не болеют. В средние века положение о неповторяемости чумы становится общепризнанным, и для ухода за больными, для уборки трупов используются преимущественно лица, переболевшие чумой.
Иммунология как особый раздел учения о чуме начала развиваться после открытия Иерсеном и Китазато в 1894 г. возбудителя чумы.
Двумя годами позже специфическая профилактика чумы вакциной Хавкина (старые бульонные культуры, убитые нагреванием) прочно входит в систему мер борьбы с этой инфекцией в эндемических мировых чумных очагах. Вслед за вакциной Хавкина Персон разработал методику изготовления лечебной противочумной сыворотки (вакцина содержит антигены, а сыворотка как правило - готовые антитела к данной инфекции. - Д.). Последняя с успехом применялась Иерсеном для лечения и для предохранения от чумы лиц, живущих в очагах чумной заразы и бывших в контакте с больными. Эта вакцина получила широкое применение в Египте, Уганде, на о. Мадагаскаре, на о. Яве и других странах, эндемичных по чуме. В ряде стран, эндемичных по чуме, она являлась относительно эффективным средством противоэпидемической защиты.
Начиная с ЗО-х годов текущего столетия мнения об эпидемиологической полезности вакцины Хавкина и других убитых вакцин стали резко расходиться. Убежденность в эффективности убитых противочумных вакцин раньше всего поколебалась в тех странах, где эпидемии чумы имели наиболее тяжелое течение (о. Мадагаскар, Ява и др.).
Исходя из предпосылки, что для повышения эффективности убитых вакцин следует предотвратить резкую денатурацию бактерийного протеина (иммунный ответ дается на протеиновую составляющую), Л. А. Зильбер (1929) разработал новый метод приготовления убитых вакцин. Принцип этого метода состоял в том,что бактерийная нативная взвесь убивается нагреванием в присутствии концентрированных растворов сахарозы. Однако и такая АД-вакцина не давала надежной защиты от этой инфекции.
Настойчивая разработка теоретических и практических основ изменчивости микробов внесла убедительные факты в безопасность и и полезность живых вакцин. Поэтому именно в этих странах научная мысль стала ориентироваться на вакцины из ослабленных в своей вирулентности (вирулентность - способность вызывать заболевание, если по простому. - Д.) микробов. Живая противочумная вакцина, ставшая достоянием современной иммунологии, определила новое направление в иммунопрофилактике чумы.
В основе получения вакцинных штаммов, т. е. таких микробов, которые стойко потеряли свою вирулентность, но сохранили иммуногенные свойства, лежат процессы изменчивости микробов, наступающие вследствие изменения условий их существования. Наблюдения показывают, что при этом прежде всего происходят изменения (ослабление) в вирулентности микробов и в типе обмена веществ.
Следует отметить, что до настоящего времени,вакцинный штамм ЕВ, особенно ЕВ-76 является наиболее стабильным и наиболее эффективным для всех вакцинных штаммов, применяющихся для иммунопрофилактики чумы.
Кроме убитых и живых вакцин разрабатываются также химические, полусинтетические и др. Эти вакцины имеют преимущество перед живыми при их использовании в качестве ревакцинирующих препаратов,при одновременном лечении антибиотиками (соответственно потому что антибиотики убивают и вирулентноослабленные бактерии, что может ослабить иммунный ответ. -Д.).
Развитие общей и инфекционной иммунологии продолжало нарастать усиленными темпами. Не являлась исключением из этого и иммунология чумы. Интенсивно проводbлись исследования молекулярной структуры антигенов возбудителя чумы, ее связи с функцией, специфичности зтих молекул. Получена информация о классах антител к антигенам чумного микроба. В последние годы установлены новые важные факты, касающиеся механизмов реализации клеточного противочумного иммунитета (клеточный иммунитет - тот, который осуществляется с помощью специализированных клеток - лимфоцитов, макрофагов и др. - Д.), влияния отдельных антигенов, детерминант вирулентности и иммуногенности чумного микроба на иммунологические процессы.
Детально изучены внутриклеточные механизмы активации и трансформации лимфоцитов в процессе иммуногенеза к чуме, их метаболическое и энергетическое обеспечение: активация центрального генетического аппарата - хроматина, репликация ДНК и РНК, биосинтез белков и АТФ (аденозинтрифосфат, расщепление фосфатных связей которого дает туеву хучу энергии для клетки. - Д.), сдвиги активности ферментов углеводного, пуринового (то есть белкового) обмена и др. Показана роль кислородзависимых метаболических систем макрофагов (один из видов иммунных клеток. - Д.) в реализации киллинга чумного микроба.
Наконец, всесторонне охарактеризованы изменения иммунного статуса людей, вакцинированных против чумы. Сопоставление их со сдвигами, установленньми в эксперименте на животных, позволяет интерпретировать результаты обследования человека в полном соответствии с современными иммунологическими концепциями. На этой основе осуществлена попытка создания информативных систем иммуномониторинга противочумного вакцинного процесса у людей для контроля эффективности и иммунологической безопасности вакцинации. Разработаны патогенетически обоснованные тесты для оценки новых и усовершенствованных противочумных вакцин, вакцинных штаммов, рациональных схем иммунизации на этапах как доклинических, так и клинических испытаний.
Взаимодействие макрофагов с различными по плазмидному составу штаммами чумного микроба приводит к характерньм сдвигам в изменении активности ферментов, участвующих в процессах продукции бактерицидных радикалов, их взаимопревращении и утилизации.
К таким ферментам, способным влиять на уровень бактерицидного потенциала фагоцитов, относятся супероксиддисмутаэа (СОД), миелопероксидаэа (МПО) и, каталаза (К). Важно отметить, что штаммы чумного микроба независимо от плазмидного состава при инкубации с макрофагами в той или иной ствеени ингибируит процессы превращения супероксида в перекись кислорода при участии СОД.
Это, вероятно, является одним из наиболее общих механиэмов действия чумного микроба, направленного на подавление выработки бактерицидных кислородных радикалов фагоцитами.
Следующим этапом развития фагоцитарной реакции (в случав завершенного фагоцитоза - внутрифагоцитарного киллинга микроба) является фрагментация антигена в лизосомах, транспорт фрагментов антигена на поверхность макрофага и представление антигена (в комплексе с 1а-белком) Т-лимфоцитам.
Кроме презентирования антигена Т-лимфоцитам необходимьм условием, обеспечйвающим инициацию иммунного-ответа по клеточному типу, является продукция активированными макрофагами ключевого иммуномедиатора (монокина) интерлейкина-1 (ИЛ-1). Иэвестно, что ИЛ-1 индуцирует активность Т-лимфоцитов, вызывая секрецию ими интерлейкина-2 (ИЛ-2), а также экспрессию рецепторов к нему. ИЛ-2 воздействует на клетки, имеющие соответствующйе рецепторы, стимулирует пролиферацию антигенспецифических Т-хелперов, а также опосредует ряд других важнейших для создания протективного иммунитета реакций. Влияние на активность ИЛ-1 наиболее известных антигенов чумного микроба (капсульного антигена, “мышиного” токсина, ЛПС, ОСА, пестина), а также продуктов генов, расположенннх на трех собственных плазмидах Y.реstis, было иэучено в лаборатории клеточной иммунологии М.Ю.Ледвановым. Иммунизация вакцинньм штаммом Y.реstis ЕV, как правило, вызывает увеличение активности ИЛ-1, инициированной как отдельными антигенами, так и ультразвуковыми дезинтегратами штаммов чумного микроба.
Таким образом, следует отметить, что макрофаги в качестве основных эффекторных клеток участвуют в реализации противочумного иммунитета. От степени завершенности фагоцитоза чумного микроба, в значительной мере зависит развитие чумной инфекции.
Возбудитель чумы имеет ряд свойств, обеспечивающих вйрулентным штаммам способность противостоять обновным бактерицидным кислородзависимым механизмам фагоцитов.
Некоторые антигены (например, капсульный антиген, продукты генов плазмиды рСad) могут выступагь одновременно в роли детерминант вирулентности и иммуногенности, что является отражением приспособительных механизмов макроорганизма, направленных на его защиту посредством формирования иммунологической перестройки в ответ на бактериальные факторы агрессии.
В формировании противочумного иммунитета клеточное звено вляется ведущим. К этому выводу исследователи пришли, использовав самые разные методические подходы соответственно уровню развития иммунологии последних десятилетий. Так, сочетая морфологические методы исследования с применением иммунодепрессии, показали преимущественйую роль Т-системы лимфоцитов в реализации специфической защиты от чумной инфекции.Это заключение было подготовлено и непосредственно в опытах на бестимусных мышах.
Исследованиями М.Ю.Ледванова с соавт.(1990),К.И.Герасимовой (1990) показано,что после введения чумной вакцины уровень Т-хелперов (разновидность Т-лимфоцитов. -Д.) в крови людей повышается во все сроки исследования в течение месяца).
В настоящее время функционирование клеточного звена иммунитета иэучается одновременно на различных этапах его формирования от включения пускового мвханизма иммуногенеза - миграции и пролиферации полипотентных стволовых кроветворных клеток (ПСКК) (из этих клеток и образуются все разновидности клеток крови по мере надобности. - Д.) до становления состояния невосприиичивости организма к возбудителю чумы. Довольно подробно изучено поэтапное форcирование клеточного иммунного ответа организма на вакцину и антигены возбудителя чумы.
В процессы клеточной стимуляции, как показали исследования, вовлекается большое количество лимфоцитов, значительно превышающее число антиген-реактивных клеток. Хорошо известно, что среди лимфоцитов лишь небольшая часть представляет клетки, специфически реагирующие на чужеродный антиген. Даже при наиболее интенсивном (например, вторичном) иммунном ответе, т.е. с включенной иммунологической памятью, специфичностью к данному антигену обладает более трети всех образовавшихся в это время антител. Поэтому описанные клеточные изменения носили в значительной степени антиген-неспецифический поликлональный характер. В то же время специфическая фаза иммунного ответа тесно связана с неспецифической. В данном случае находит отражение универсальная стереотипная реакция иммунной системы на бактериальные антигены: формирование специфического иммунного ответа на введение чумной вакцины сопровождается неспецифической перестройкой иммунной системы,то есть изменениями,носящими антиген-неспецифический характер.
Таким образом показано, что основное значение в формировании иммунитета к чуме принадлежит клеточным иммунным процессам и главным образом Т-системе лимфоцитов.
Большую перспективу имеет создание искусственных вакцин (с включением в них стимулирующих компонентов) и конструирование живых генно-инженерных вакцин на основе бактериального или вирусного вектора.
Сокращала-упрощала как могла, но возможно то, что показалось мне достаточно простым, вам, уважаемые френды, таковым не покажется. Спрашивайте, постараюсь ответить. Шагги, а для тебя это наоборот недостаточно навороченно, наверное :-))
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
оффтоп
Date: 2004-10-26 10:36 am (UTC)*озадаченно*
Date: 2004-10-26 10:51 am (UTC)Re: *озадаченно*
Date: 2004-10-26 11:58 am (UTC)У тебя в ЖЖ уже такие богатые подборки материалов, что если ты их обнулишь, это просто будет некрасиво :)
Re: *озадаченно*
Date: 2004-10-26 12:10 pm (UTC)Re: *озадаченно*
Date: 2004-10-26 02:48 pm (UTC)Re: *озадаченно*
Date: 2004-10-26 12:00 pm (UTC)Я зачиталась, ФАКТ!
Особенно меня интересовало как чума оказала воздествие на историю, культуру и социалные предпочтения старых и новых народов сформировавшихся или переформировавшихся в 14-15 веках.